慶応3年（1867年）4月15日、和歌山城城下町の橋丁（現・和歌山市）に金物商・雑賀屋を営む南方弥兵衛（後に弥右衛門と改名）、すみの次男として生まれる[注釈 1]。南方家は、海南市にある藤白神社を信仰していた。藤白神社には熊野神が籠るといわれる子守楠神社があり、藤白の「藤」と熊野の「熊」そして、この大楠の「楠」の3文字から名前をとると健康で長寿を授かるという風習がある。南方家の子どもたちは、全て藤白神社から名を授けてもらっているが、熊楠は特に体が弱かったため、「熊」と「楠」の二文字を授かった。生家には商品の鍋や釜を包むための反古紙が山と積まれており、熊楠は、反古に書かれた絵や文字を貪り読んで成長した。学問に興味を持ったのも幼年期からで父親の前妻の兄が学文好きだったので、その残した書籍を読んでおり、学校に入る前から大抵の漢字の音訓を諳んじていた[2]。父弥兵衛は熊楠の様子を見て「この子だけは学問をさせようということで、随分学問を奨励して呉れた」と熊楠は語っている。そのため熊楠は就学前に寺子屋に通わせてもらっていた[2]。他にも漢学塾、心学塾にも通っている[2][8]。

1873年（明治6年）、雄おの小学校（現、和歌山市立雄湊小学校）が創設され同校に入学[8]。

1874年（明治7年）頃、近所の産婦人科佐竹宅で『和漢三才図会』を初めて見る。数え10歳の時に売りに出ていたものを父にねだったが買ってもらえなかった[8]。

1876年（明治9年）、雄小学校卒業、鍾秀学校[注釈 2]に入学。

しかし父からあまり書籍を買ってもらえなかったため[2]、岩井屋・津村多賀三郎から『和漢三才図会』105巻を借覧、記憶しながらの筆写を始める。この他12歳迄に『本草綱目』『諸国名所図会』『大和本草』等をも筆写も本格的に行う[8]。これにより熊楠の生涯にわたり筆写で行なう学問スタイルが培われた[2]。

1879年（明治12年）、和歌山中学校（現、和歌山県立桐蔭高校）が創設され同校に入学[8

1883年（明治16年）、和歌山中学校を卒業し上京。神田の共立学校（現・開成高校）入学。当時の共立学校は大学予備門（のちの東京大学）入学を目指して主として英語によって教授する受験予備校の一校で、クラスメートに幸田露伴の弟の成友らもおり、高橋是清からも英語を習った。この頃に世界的な植物学者バークレイが菌類6,000点を集めたと知り、それを超える7,000点の採集を志し[6]、標本・図譜を作ろうと思い立った。またこの頃、手紙の控えなどから成る備忘録をつけている[8]。

1884年（明治17年）9月、大学予備門に入学。同窓生には塩原金之助（夏目漱石）、正岡常規（正岡子規）、秋山真之、寺石正路、芳賀矢一、山田美妙、本多光太郎などがいた。学業そっちのけで遺跡発掘や菌類の標本採集などに明け暮れる。郷里では、父・弥右衛門が南方酒造（後の世界一統）を創業していた。